近日，我校理学院陆涛教授、陈亚东教授、朱雍副教授研究团队在药物化学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（《药物化学杂志》）上发表了题为“Structure-Guided Optimization of 2-Aminoquinazoline Hematopoietic Progenitor Kinase 1 Inhibitors for improved Oral Bioavailability and Snergistic Anti-tumor immunity”的最新研究成果。该研究通过创新药物设计策略，成功开发出具有协同增效作用的新型免疫治疗候选药物，为克服当前肿瘤免疫治疗耐药性问题提供了重要解决方案。
本项研究由理学院博士生万勃亨担任第一作者，在朱雍副教授、陈亚东教授和陆涛教授共同指导下，针对肿瘤免疫治疗领域的关键挑战——免疫检查点阻断疗法（ICB）的局限性展开研究。尽管ICB疗法在临床中显示出显著疗效，但其患者响应率偏低（10%～40%），且面临原发性耐药与获得性耐药难题，促使研究者探索联合治疗方案，其中小分子免疫调节剂被视为克服耐药性的重要联用伙伴。研究团队聚焦关键靶点造血祖细胞激酶1（HPK1），该因子通过抑制T细胞受体（TCR）信号通路及重塑肿瘤微环境中的免疫抑制网络，成为制约ICB疗效的核心因素。然而，现有HPK1抑制剂普遍存在效力、选择性与药代动力学特性难以平衡的问题，目前尚无药物获批上市。
通过创新性采用结构导向的位点修饰策略，研究团队成功实现药代动力学（PK）与药效学（PD）的同步优化。所开发的候选化合物39展现出显著优势：在活性方面，其对HPK1的半数抑制浓度（IC50）达到0.70 nM超高水平；选择性方面，在83种激酶谱筛选中对90%以上非靶标激酶保持超百倍选择性；药代特性方面，其人肝微粒体代谢稳定性（CLint <1 mL/min/kg）与口服生物利用度（小鼠模型F%达119%）均突破现有技术瓶颈。
动物实验显示，化合物39与抗PD-1抗体联用可显著增强T细胞功能，在体内模型中成功克服ICB耐药性，展现突出的协同抗肿瘤效应。该成果不仅为HPK1抑制剂的临床转化奠定重要基础，更为肿瘤免疫联合治疗提供了创新性解决方案，具有重要的临床转化价值。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00762
供稿单位：理学院 撰写人：钟凯宏