院长信箱近日，我院陆涛/陈亚东/焦宇团队联合先声药业在抗雄激素性脱发（AGA）外用靶向药物研发领域取得重要突破。相关成果以“Novel Dual Soft Drug Strategy Enables Development of Topical Androgen Receptor Antagonists with Enhanced Efficacy and Optimized Safety for Androgenetic Alopecia”为题，发表于药物化学顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》，并入选该期刊“中国药科大学建校90周年”庆祝特刊。
雄激素受体（AR）拮抗剂是治疗雄激素性脱发（AGA）的有效靶点。然而，如何平衡外用给药的局部疗效与低系统性毒性风险，一直是该领域面临的关键临床转化瓶颈。前期，团队基于软药（Soft Drug）理念开发了第一代外用AR拮抗剂14-P1，该化合物虽具备优良的药代动力学（PK）特征和安全性，但受AR拮抗活性不足，临床起效需较高给药剂量。
在此基础上，团队提出新一代外用候选药物须同时满足：强效的AR拮抗活性、体内外高清除率以及无药理活性的代谢产物。为此，团队创新性地提出了“双重软药”（Dual Soft Drug）策略。借助分子模拟技术，团队围绕硫代海因（thiohydantoin）骨架对14-P1进行了深入的结构优化，成功获得了兼具高活性与高清除率的优选化合物39。在37天的CD-1小鼠连续局部外用给药模型中，化合物39展现出与处于临床III期的药物福瑞他恩（Pyrilutamide）相当的促毛发再生疗效；同时，其在血液循环中暴露量极低，且代谢物完全无药理活性，小鼠血液生化指标正常且未引起任何器官重量改变，实现了靶向疗效与安全性的完美融合。
图 1.化合物 39在小鼠生发模型中的促生发功效（n = 12）。
图 2.化合物的组织分布。
图3.小鼠局部给药 28 天后主要器官的 H&E 染色图
该项研究不仅成功研发出一款具有临床转化潜力的新型抗脱发候选药物，更为破解外用药物“局部高效与系统安全”难以兼顾的僵局提供了全新思路。该药物设计范式有望进一步拓展至痤疮等其他雄激素介导的皮肤疾病外用药物开发中，具有重要的理论意义与广阔的临床应用前景。
供稿单位：理学院 撰写人：焦宇
