院长信箱近日，我院陆涛/陈亚东/李红玫团队合作在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Discovery of an Indole-Based p53-Y220C Reactivator with In Vivo Antitumor Activity via Structure-Guided Design”的研究论文。报道了基于结构导向设计的新型吲哚类p53-Y220C突变体稳定剂D2（LT-1913-004）的研发成果，为靶向突变型 p53 的抗肿瘤新药开发提供了全新的结构骨架和研发思路。
p53 是人体内的核心抑癌蛋白，其编码基因的高频突变是恶性肿瘤发生发展的关键驱动因素。其中，Y220C 突变会在 p53 DNA 结合域形成特异性表面裂隙，破坏蛋白构象稳定性，导致其抑癌转录功能丧失，因此是极具临床价值的成药靶点。已有临床候选分子 PC14586验证了修复该突变空腔的药物研发潜力，但当前靶向 p53-Y220C 的再激活剂化学骨架类型较为单一，严重限制了该靶点药物的深入开发。
本研究团队基于结构导向药物设计策略，从吲哚类分子骨架切入，开展筛选与结构优化，最终得到高亲和力候选化合物D2。体外活性数据表明，D2可高亲和力结合Y220C突变产生的蛋白空腔（KD=56 nM），显著提升突变p53蛋白热稳定性（ΔTm=+3.7℃），并作为分子伴侣重塑蛋白野生型构象，从而有效恢复 p53 的转录功能。该化合物还可上调 CDKN1A、MDM2、BBC3等经典 p53 靶基因的表达，显著诱导肿瘤细胞发生 G0/G1 期阻滞，并主要通过细胞周期阻滞而非快速诱导凋亡发挥体外抗肿瘤作用。
在 NUGC-3 人胃癌异种移植小鼠模型的体内药效评价中，D2 在腹腔给药方案下实现了 59.2% 的肿瘤生长抑制率，且动物耐受性和安全性良好。机制研究表明，该化合物可上调促凋亡蛋白 PUMA 的表达，具备与 Bcl-2 抑制剂联合用药产生协同抗肿瘤作用的潜在价值。同时，研究也指出，D2存在体内代谢清除较快、仅适用于腹腔给药等药代动力学缺陷，后续仍需通过结构改造进一步优化其成药性质。不过，该吲哚母核拓展了靶向 p53-Y220C 小分子的化学骨架类型，丰富了先导化合物的结构多样性。
理学院药物化学专业博士研究生马宇乐（共一第1位）、硕士研究生竺晓宁（共一第2位）为本文共同第一作者，中国药科大学陈亚东教授、李红玫副研究员、冯捷研究员为本文共同通讯作者。
本研究得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、河北省教育厅科学研究项目和江苏省研究生科研与实践创新计划等资助。研究相关测试工作得到中国药科大学分析测试中心陈曦、乔洲、王李杰老师的大力支持，课题组赵茜老师为本研究提供了重要实验技术协助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c03775
供稿单位：理学院 撰写人：马宇乐
