院长信箱近日，我校理学院张晓进教授团队在药物化学国际顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Discovery of 3 (Arylamido)pyrazolopyridine HIF-2α Agonists and a Codrug Strategy with Prolyl Hydroxylase Inhibition for Synergistic Treatment of Renal Anemia”的最新研究成果。
理学院博士研究生高寅理、硕士研究生杨清云、硕士毕业生刘思萌和硕士研究生刘佳铭为本文的共同第一作者，理学院张晓进教授和伍悦助理研究员为本文的共同通讯作者。
PHD抑制剂通过抑制HIF-2α羟基化介导的泛素化降解，从而激活HIF-2通路发挥贫血治疗作用，目前已有多款PHD抑制剂药物在全球上市。
研究团队聚焦开发新型HIF-2α激动剂，通过直接激活HIF-2通路，并与PHD抑制剂联合实现对肾性贫血的协同治疗。该研究以团队报道的先导化合物ZG-2033为基础，经过分子设计和结构优化，成功获得了活性更高、代谢更稳定的HIF-2α激动剂48（ZG-2686），并在体外实验中与PHD抑制剂Vadadustat联合使用显著提升EPO基因表达。基于这一协同效应，团队创新设计并合成了首个HIF-2α/PHD孪药50 （ZG-2688），可在体内外高效释放激动剂48和Vadadustat。在C57BL/6小鼠中，孪药50显著提升血浆EPO水平，效果优于单独或联合用药，验证了孪药策略在HIF-2通路协同激活中的有效性，为肾性贫血治疗提供了新思路。
该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年基金项目、中国博士后科学基金面上项目、江苏高校优势学科建设工程项目、中国药科大学“双一流”建设项目、多靶标药物全国重点实验室、江苏省药物分子设计与优化重点实验室等资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c02719
供稿单位：理学院 撰写人：杨付来
