院长信箱代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD/MASH）、肥胖及血脂异常等代谢性疾病已成为全球重大健康挑战，亟需开发安全有效的新型治疗药物。甲状腺激素受体β（Thyroid Hormone Receptor β, THRβ）作为调控脂质代谢和能量稳态的重要核受体，是近年来代谢疾病药物研发的重要靶点。
张晓进教授团队基于结构导向药物设计策略，以N-苯甲酰甘氨酸为核心骨架开展系统优化，成功发现了一系列高效、高选择性的THRβ激动剂。其中化合物ZG-2585表现出优异的THRβ激动活性及良好的THRβ/THRα选择性，为新型THRβ激动剂的开发提供了新的化学空间。进一步研究表明，该候选药物具有良好的药代动力学性质和口服暴露水平，并在代谢疾病动物模型中显著改善肝脏脂质沉积和血脂异常，展现出良好的体内药效和成药潜力。本研究为THRβ靶向代谢性疾病候选药物发现提供了新思路。
近日，该研究成果以“Discovery of potent and selective THRβ agonists based on an N-benzoylglycine scaffold for the treatment of metabolic disorders”为题，发表于药物化学顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。该研究获得创新药物研发国家科技重大专项、国家自然科学基金、江苏省基础研究计划等资助。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01599
撰写人：伍悦
