院长信箱近日，中国药科大学Enrico Petretto教授团队联合江苏省人民医院神经外科季晶教授，在国际学术期刊《Nature Communications》发表题为“Single-nucleus analysis reveals human-specific oligodendrocyte polarization and conserved neuronal responses after severe traumatic brain injury”的研究论文。研究团队通过构建严重创伤性脑损伤人鼠跨物种单细胞转录组图谱，系统解析了脑损伤急性至亚急性阶段细胞组成及转录调控网络的动态变化，揭示了与脑水肿进展密切相关的关键细胞亚群和分子机制，为创伤性脑损伤的精准诊疗和靶向干预提供了新的理论依据。
严重创伤性脑损伤是导致死亡和长期神经功能障碍的重要原因，其病理过程复杂，常伴随继发性脑水肿和持续性神经炎症。尽管近年来单细胞测序技术推动了脑损伤研究的发展，但人类严重创伤性脑损伤早期阶段的细胞异质性及其与脑水肿进展之间的关系仍缺乏系统认识。同时，人类疾病与动物模型之间关键病理过程的保守性和差异性尚不明确，限制了基础研究成果向临床转化。
研究团队基于此现状整合18例严重创伤性脑损伤患者和12只小鼠创伤模型的单细胞核转录组数据，共获得超过28万个高质量细胞核，构建了覆盖急性至亚急性阶段的人鼠跨物种脑损伤细胞图谱。研究发现，深层兴奋性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞在损伤后发生显著动态重塑。其中，新发现的人源特异性少突胶质细胞状态 Olig_ABCA1 在损伤后24小时迅速出现，并与脑水肿程度呈显著正相关。进一步分析表明，该细胞群表现出胆固醇代谢和细胞黏附相关基因的异常激活。机制研究表明，机制研究进一步发现，小胶质细胞中钙调蛋白2（CALM2）表达显著升高，并促进损伤相关分子HMGB1的释放。释放的HMGB1进一步抑制少突胶质细胞中ABCA1的表达，导致胆固醇外排受阻和细胞功能异常。体外实验验证了CALM2-HMGB1-ABCA1信号轴在脑损伤后胶质细胞功能重塑中的关键作用，为创伤性脑损伤的靶向干预提供了新的潜在治疗靶点。
CALM2-HMGB1-ABCA1在人鼠中差异变化的模式图
研究团队进一步结合精神疾病遗传学数据，发现多个保守转录模块在创伤后被激活，其中部分模块与精神分裂症等神经精神疾病遗传风险显著相关。跨物种比较结果显示，神经元损伤反应具有较高保守性，而少突胶质细胞和免疫细胞则表现出明显的人类特异性改变。这些发现为理解STBI继发性脑损伤的细胞与分子机制提供了新视角，也为ABCA1相关脂质代谢通路等潜在干预靶点提供了理论依据。
本项研究的主要发现模式图
Enrico Petretto教授为该论文的共同通讯作者，理学院博士生计佳彤为该论文的第一作者，中国药科大学为该论文的第一单位。本研究获得中国药科大学高层次人才基金、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73036-w
供稿单位：理学院 撰写人：计佳彤
