院长信箱近日，我院陆涛/陈亚东/卢帅团队与江苏省血吸虫病防治研究所宋丽君团队合作在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Discovery of LT-1339-553 as a Potent RIPK1 Inhibitor for Schistosomiasis-Induced Hepatic Fibrosis”的研究论文。报道了新型高选择性RIPK1抑制剂LT-1339-553（化合物30）的研发成果，为肝纤维化靶向新药开发和临床转化提供了新方向。
血吸虫感染导致的肝纤维化是晚期血吸虫病人的主要临床症状，肝纤维化是慢性肝病进展的关键病理驱动因素，RIPK1作为坏死性凋亡通路上游关键激酶，是抗纤维化极具潜力的药物靶点。在本研究中，研究团队通过虚拟筛选从内部激酶化合物库中获得先导分子S24，围绕母核骨架、脲连接链、苯环取代基开展系统性结构优化，最终筛选得到候选分子LT-1339-553（化合物30）。
活性数据表明，LT-1339-553可强效抑制RIPK激酶活性（IC50=4.32 nM），抗TSZ诱导的HT-29细胞坏死性凋亡（EC50=14.43 nM），且对RIPK1具有高选择性（>100倍 vs RIPK2/3）。在血吸虫感染诱导小鼠肝纤维化模型中，分别开展腹腔注射、口服两种给药方案，均可显著降低小鼠肝脾指数、血清ALT/AST肝损伤标志物，缩小虫卵肉芽肿面积，有效抑制胶原异常沉积，并表现出良好的口服生物利用度和安全性。机制层面，肝脏转录组测序与蛋白印迹证实LT-1339-553通过阻断RIPK1介导的坏死性凋亡，下调AKT/PI3K/NF-κB与IL-17信号通路，抑制促炎因子释放。
理学院药物化学专业博士研究生何駸頔（共一第2位）、硕士研究生杨懿涵（共一第3位）和江苏省血吸虫病研究所研究生卢鞠璐、李静萍是本文的共同第一作者，中国药科大学卢帅副教授、陈亚东教授和江苏省血吸虫病研究所副研究员宋丽君是本文的共同通讯作者。
本研究得到了江苏省自然科学基金、广西自然科学基金、江苏省卫健委重点课题、江苏省科教能力提升工程项目以及江苏省青蓝工程等资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c03775
供稿单位：理学院化学系 撰写人：杨懿涵 何駸頔
