近日，我校理学院陆涛教授、陈亚东教授、焦宇副教授研究团队在国际药物化学顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Discovery of Novel Bifunctional Agents as Potent Androgen Receptor Antagonists and Degraders for the Treatment of Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer”的研究论文。该研究聚焦于克服前列腺癌的多种耐药机制，并成功开发出一种新型小分子AR拮抗/降解双功能分子，为恩杂鲁胺耐药前列腺癌的治疗提供新的策略和潜在候选药物。
本项研究由理学院博士生张文强担任第一作者，在焦宇副教授、陈亚东教授和陆涛教授共同指导下，针对前列腺癌治疗领域的耐药问题展开研究。目前，前列腺癌的药物治疗以AR拮抗剂为主，但大多数患者最终仍会出现耐药，AR基因扩增、AR基因点突变和AR剪接变体等多种耐药机制，使得前列腺癌仍无法完全治愈。相比于AR拮抗剂和PROTACs，小分子AR降解剂能拮抗和降解AR蛋白，通常具有更好的成药性，临床优势明显。然而，已报道的小分子AR降解剂降解能力有限。因此，本研究旨在开发一种新型的小分子AR降解剂，以期为耐药前列腺癌治疗提供新的策略。
研究团队基于已报道的小分子AR降解剂UT-155，通过合理药物设计，对化合物结构进行多轮优化，最终得到具有显著抗耐药前列腺癌活性的化合物20i。在体外细胞实验中，20i对多种Enz-R PCa细胞系表现出高效的抗增殖活性，且对AR和AR- v7具有良好的降解活性，能够克服AR点突变以及AR剪接变体等多种耐药机制。在药代动力学方面，化合物20i口服PK性质优秀，其口服半衰期为2.05h,血浆暴露为4193h·ng/mL，生物利用度达到65.18%，适合口服给药。
在22Rv1异种移植肿瘤模型中，化合物20i能够显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制(TGI)率为57.77%，优于阳性药Enzalutamide。在持续给药期间，20i对体重影响较小，具有较低的毒副作用和良好的耐受性，是治疗Enz-R PCa的潜在候选药物。该研究为克服前列腺癌耐药问题提供新的方向和潜在候选药物，具有重要意义和临床转化价值。
文章链接：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03043
（供稿单位：理学院 撰写人：曾世海）